Секвенируй меня полностью

Сначала короткий ликбез для тех, кто ещё не знает или уже забыл, что означают некоторые слова из трёх букв: ДНК и ген. Строение и форма организмов, в том числе человека, определяются белками, структура которых зашифрована в дезоксирибонуклеиновой кислоте (ДНК). Она представляет собой спираль из двух переплетённых цепей. Каждая цепь состоит из четырёх видов звеньев-​нуклеотидов, обозна­чаемых буквами: А, Т, Г, Ц. Последовательность нуклеотидов определяет свойства кодируемого белка. Участок ДНК, кодирующий структуру одного вида белка, называется «ген», а совокупность наследственного материала организма — «геном».

Одним из величайших прорывов XX века стал вывод, что ДНК можно прочитать, словно это текст, и понять индивидуальные особенности организма. А если прочитать ДНК разных организмов, можно понять, насколько близки этносы, как люди расселялись по планете и чем обусловлены наследственные заболевания. 
Над первой в истории расшифровкой человеческого генома учёные бились больше десяти лет. В 2003-м эта задача была решена. Дальше процесс пошёл быстрее благодаря совершенствованию технологии секвенирования (от англ. sequence — последовательность), то есть определения порядка нуклеотидов ДНК.

Очень много данных

Современная геномика — область, где данных чрезвы­чайно много. Особенно сейчас, когда учёные пытают­ся сделать медицину персонализированной, основанной на информации о клеточном строении ­каждого отдельного человека. Лаборатории по всему миру ежегодно собирают терабайты и петабайты информации, а данные биобанков удваиваются каждые семь месяцев.

— Если в одном и том же участке гена у одного челове­ка стоит буква А, а у другого Ц, это патогенная мутация или норма? Единственная возможность ответить на этот вопрос — исследовать как можно больше людей, посмотреть частоту данной мутации в популяции, выяснить, больны или здоровы её носители. Некоторые мутации встречаются часто, и их легко идентифицировать, но есть и очень редкие — одна на миллион. Именно поэтому в мире сейчас активно накапливают генетическую информацию, — рассказывает Андрей Афанасьев, гендиректор компании iBinom, старший научный сотрудник лаборатории функционального анализа генома МФТИ, на конференции «Яндекса» «Data & Science: биоинформатика».

В 2008 году учёные из Азии, Европы, Африки, США и Латинской Америки включились в беспрецедентное по масштабам исследование «1 000 геномов». Целью проекта было создание максимально подробной карты генетических вариаций человека. Исследователи планировали секвенировать геномы по крайней мере тысячи анонимных участников — представителей разных этнических групп. Проект завершился в 2015 году с перевыполнением плана: секвенировали 2,5 тыс. геномов представителей 26 популяций из 5 регионов мира; описали свыше 88 млн генетических вариаций.

Наша страна в проект «1 000 геномов» не попала и теперь навёрстывает упущенное. В 2015 году сотрудники Центра геномной биоинформатики им. Ф. Г. Добржанского Санкт-​Петербургского госуниверситета запустили исследование «Российские геномы», чтобы создать открытую базу данных по полногеномным последовательностям более 2 тыс. человек — представителей разных этнических и региональных групп России.

Геном, Twitter и YouTube

// В 2015 году в журнале PLOS Computational Biology была опубликована статья, авторы которой назвали астрономию, геномику, Twitter и YouTube главными поставщиками потоков больших данных. И спрогнозировали, как вырастут эти потоки к 2025 году

Геномная картина России

Посёлок Борисовка, Белгородская область. В центральной районной больнице в восемь утра теснее, чем обычно. Местные жители приходят семьями и, сверяясь со стрелочками на стенах, направляются в процедурный кабинет. Заходят сразу по трое, что не смущает ни врачей, ни тех, кто в очереди. Выходят с ватой в сгибе локтя и сувенирными футболками с эмбле­мой «Российские геномы» — только что они стали участниками этого проекта.

— Жена сказала, вот я и пришёл, — пожимает ­плечами мужчина средних лет, не совсем понимая, зачем серьёзным людям в белом вдруг понадобилась его кровь.

К участию в проекте привлекали группы из трёх человек: родителей и ребёнка старше 18 лет. Перед сдачей крови каждый заполнял анкету. Главный вопрос: «Ваши бабушка и дедушка родились в этой местности?» Именно благодаря коренным жителям ­исследователи смогут построить геномную картину региона. Кровь уже сдали в Архангельской, Псковской, Новгородской областях, Приморском и Хабаровском крае, в Твери, Нижнем Новгороде, Красноярске.

В базе данных «Российских геномов» каждому образцу ДНК присваивают шифр, чтобы сохранить анонимность, поэтому исследователи знают только пол, год рождения и этническую или региональную группу, к которой относится донор. Данные хранятся в «облаках»: любой исследователь в любой точке мира должен иметь к ним доступ.

— Первое, что мы хотим понять: как шло расселение древнего человека, как поселения контактировали между собой и обменивались генетической информацией. Следы этих процессов можно увидеть в геномах современных людей, — рассказывает генетик Андрей Шевченко из центра им. Ф. Г. Добржанского. — Другая сторона исследования медицинская: разные народы имеют предрасположенность к разным заболеваниям, и это отчасти определяется генами.

Какие наследственные заболевания характерны для различных групп населения России, как раз предстоит выяснить.

— Сейчас лечение назначают почти вслепую, поэтому одним таблетки помогают, другим нет, — поясняет Шевченко. — Всему есть причина, и она кроется в генетических особенностях, в мутациях, унаследованных от предков, и в среде обитания.

Уточнение важное, потому что гены определяют не всё. Если говорить математическим языком, два умножить на три равно шесть. Чей вклад здесь больше: двойки или тройки? Невозможно сказать. Генетики свою часть задачи решают с помощью секвенирования.

— С каждого генома мы получаем несколько десятков миллионов фрагментов средней длиной 100–150 пар нуклеотидов, они занимают примерно полтерабайта памяти.

У нас хранятся в электронном виде данные 60 обработанных геномов и 42 необработанных, так называемых сырых ридов. После получения сырых ридов в ­работу включаются биоинформатики, которые ­контролируют качество материала, проверяют, какова длина и глубина покрытия генома. Нам нужна глубина покрытия не менее 3Х, то есть каждая буква генома должна быть прочитана не менее 30 раз. Длина покрытия — не менее 80 %, — рассказывает главный научный сотрудник Центра геномной биоинформатики им. Ф. Г. Добржанского Владимир Брюхин.

Этнические группы русских

// Где собирают геномы

Болезни и миграции

Речь идёт о колоссальной работе с непременным контролем качества на каждом этапе. Когда материал подготовлен, учёные сравнивают частоту мутаций в генах, выясняют наличие однонуклеотидных полиморфизмов, влияющих и не влияющих на работу генов. По этим данным можно не только определить предрасположенность к заболеваниям в каждой популяции, но и выяснить их родство, а также пути миграции предков.

Первая расшифровка человеческого генома, завершившаяся в начале 2000-х, стоила миллиарды долларов. За 15 лет цена упала, но по-​прежнему остаётся баснословной: в России полногеномное секвенирование стоит около 5 тыс. долларов. За рубежом дешевле, но российские законы запрещают вывозить из страны образцы ДНК.

— В Европе цена секвенирования полного генома человека ниже тысячи долларов, в Японии и Китае — 600–700 долларов. Вдобавок мест, где это можно сделать, совсем немного: Москва, Петербург да Новосибирск. Пока нам удалось получить средства и отсеквенировать чуть более сотни индивидуальных геномов, — резюмирует Владимир Брюхин.

На сегодня в рамках проекта «Российские геномы» собрано свыше 1,5 тыс. образцов крови. Контроль качества прошли около 700 образцов. Всего исследователи планируют собрать их около 3 тысяч.

Этнические нерусские группы